« Indiana Jones et le royaume du crâne de cristal » avait réalisé un bon démarrage aux Etats-Unis en récoltant 25 millions de dollars pour son premier jour d’exploitation. En France, le film a attiré un peu plus de 200.000 spectateurs moins que « Bienvenue chez les Ch’tis » ou bien encore « Astérix aux Jeux Olympiques ». Au niveau mondial, ce quatrième volet est un triomphe avec 143 millions de dollars récoltés ce week-end. On retrouve après les Etats-Unis, le Royaume-Uni où le film a récolté 21.5 millions de dollars, suivie de la France avec 14.1 millions de dollars, l’Allemagne avec 12.6 millions de dollars et l’Espagne avec 11.7 millions de dollars récoltés.

« Indiana Jones et le royaume du crâne de cristal » fait moins bien que « Star Wars – La revanche des Sith » qui avait récolté 144 millions de dollars en un week-end. Mais le film fait mieux que « Pirates des Caraibes 3 », « Spiderman 3 », ou bien encore le « Da Vinci Code ».